Ο Μανώλης Καλομοίρης γεννήθηκε στη Σμύρνη στις 14/12/1883. Γόνος αστικής οικογένειας της Σμύρνης, έλαβε τα πρώτα μαθήματα πιάνου από τον Τιμόθεο Ξανθόπουλο στην Αθήνα και αργότερα από την Σοφία Ιωαννίδου-Σπανούδη στην Κωνσταντινούπολη.
Ολοκλήρωσε τις μουσικές σπουδές του στο πιάνο, αρμονία, αντίστιξη και σύνθεση στο Ωδείο της Εταιρείας των Φίλων της Μουσικής στην Βιέννη (1901-06). Μετά την αποφοίτησή του έζησε και εργάστηκε ως καθηγητής πιάνου στο Χάρκοβο της Ρωσίας (1906-1910), όπου ήρθε σε επαφή με την ρωσική εθνική μουσική σχολή ή τη λεγόμενη «Ομάδα των Πέντε». Θερμός υποστηριχτής του Ελευθερίου Βενιζέλου καθώς και της δημοτικής γλώσσας συνδέθηκε με τον Γιάννη Ψυχάρη και τον Κωστή Παλαμά. Τον Ιούνιο του 1908 γίνεται η πρώτη συναυλία με έργα του στην Ελλάδα στην αίθουσα του Ωδείου Αθηνών, της οποίας το πρόγραμμα ήταν γραμμένο στην δημοτική και αποτελεί το μανιφέστο του για την δημιουργία ελληνικής «Εθνικής Μουσικής Σχολής».
Διαμορφώνοντας το προσωπικό συνθετικό του ύφος, ενσωματώνοντας τις επιρροές από τον Βάγκνερ και τις ευρωπαϊκές «εθνικές σχολές» του 19 ου αιώνα, αντλώντας την έμπνευση του από τους τρόπους του δημοτικού τραγουδιού, το βυζαντινό μέλος, τους θρύλους της ελληνικής παράδοσης και από τον έντεχνο νεοελληνικό λόγο συνέθεσε πέντε όπερες, τρεις συμφωνίες, έργα για φωνή & ορχήστρα, κοντσέρτα για σόλο όργανο & ορχήστρα, κύκλους τραγουδιών για φωνή & πιάνο, έργα μουσικής δωματίου, έργα για πιάνο, χορωδιακά καθώς και μουσικοπαιδαγωγικά έργα.
Ο Καλομοίρης διαδραμάτισε καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση του μουσικού τοπίου και στην οργάνωση της μουσικής παιδείας στην Ελλάδα. Διετέλεσε καθηγητής πιάνου και ανώτερων θεωρητικών στο Ωδείο Αθηνών (1911-19), Γενικός Επιθεωρητής Στρατιωτικής Μουσικής (1918-20, 1922-37). Αναδιοργάνωσε το πρώην Ωδείο «Λόττνερ» το οποίο μετονόμασε σε Ελληνικό Ωδείο (1919) και ίδρυσε το Εθνικό Ωδείο (1926), το οποίο διηύθυνε μέχρι το 1948 οπότε ανέλαβε πρόεδρος του διοικητικού συμβουλίου, θέση που κράτησε έως τον θάνατο του. Τιμήθηκε με το Εθνικό Αριστείο Γραμμάτων & Τεχνών της Ακαδημίας Αθηνών (1919). Ίδρυσε και διηύθυνε τον βραχύβιο Εθνικό Μελοδραματικό Όμιλο (1933-35). Συμμετείχε στην ίδρυση και υπήρξε πρόεδρος της Ένωσης Ελλήνων Μουσουργών (1936-45, 1947-57). Το 1944 διορίστηκε Γενικός Διευθυντής της Εθνικής Λυρικής Σκηνής και το επόμενο έτος εκλέχτηκε μέλος της Ακαδημίας Αθηνών. Το 1947 ανέλαβε Πρόεδρος της Εταιρείας Συνθετών, Συγγραφέων και Εκδοτών ενώ τη περίοδο 1950-52 διετέλεσε Πρόεδρος του Διοικητικού Συμβουλίου της Εθνικής Λυρικής Σκηνής. Πέθανε στην Αθήνα στις 03/06/1962.